Cáncer de estómago

b) CÁNCER DE ESTÓMAGO Y TUMORES GASTROINTESTINALES DEL ESTROMA

En este capítulo ofrecemos, en primer lugar, el clásico cáncer de estómago o cáncer gástrico. Después de este, nos referiremos a una nueva modalidad de tumores, los gastrointestinales del estroma. El cáncer gástrico es de los cánceres más antiguamente conocidos. Un hecho llama poderosamente la atención, la intensa y persistente disminución de su incidencia en muchos países, sin explicación satisfactoria hasta el momento para este fenómeno.

– EPIDEMIOLOGÍA

Uno de los hechos más sorprendentes de la epidemiología del cáncer gástrico (CG) es la disminución progresiva de su incidencia. En efecto, ha ido disminuyendo en ambos sexos en un 1,5% anual en los últimos 10 años.
Edad. Su frecuencia aumenta paralelamente a la edad. La mayoría de casos se diagnostican entre 65 y 75 años. Sexo. Más frecuente en hombres (1,5/1) Hay una gran variedad en su distribución geográfica. Destaca su incidencia en Oriente, en especial en Japón y China. La supervivencia global a los 5 años del diagnóstico es del 31% de pacientes.

– CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO

Diversos hechos sugieren que se trata de un cáncer debido, en parte, a factores ambientales, entre los que destacarían los hábitos alimenticios. En efecto, los estudios han demostrado que las diferencias en la alimentación pueden explicar las diferencias de su incidencia a nivel mundial. Una alimentación con una gran proporción de carnes y baja en frutas, vegetales y verduras frescas  se corresponden con un mayor riesgo de padecer CG.
El caso más llamativo es el de los japoneses emigrantes a países del Oeste, cuando cambian radicalmente sus hábitos alimentarios. Entonces, su incidencia en cáncer gástrico (CG) disminuye acusadamente. En Japón se consume mucho pescado crudo y ahumado. Este tiene un alto contenido en sales y nitratos, que aumentan el riesgo de CG.
El CG también se asocia con la anemia perniciosa, gastritis atrófica y úlcera gástrica, en estos casos más en individuos sometidos a resección del estómago. A esta le seguiría un aumento de la acidez del estómago y cambios precancerosos. Los fumadores tienen más riesgo de CG que los no fumadores. La infección por Helicobacter pylori es también un factor de riesgo. Estudios actuales muestran que algunas de sus variedades (entre la que destaca la cagA) significan un riesgo aumentado para desarrollar CG.

Entre los factores genéticos aceptados como factores de riesgo hay que incluir cáncer gástrico difuso hereditario, el síndrome de Peuts-Jeghers, el cáncer colo-rectal no polipoide hereditario y la poliposis adenomatosa familiar.

– PATOLOGÍA

El 95% de CG son adenocarcinomas y el 5% restante, linfoma, leiomiosarcoma y otros sarcomas.
De no ser erradicado a tiempo, el CG se extiende por contigüidad al hígado, páncreas, esófago, vías biliares y colon. La invasión a ganglios se hace a los ganglios regionales. La diseminación por los vasos sanguíneos preferente es a hígado, seguida de pulmón, esqueleto y cerebro.

– MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Para detectarlo precozmente, deben realizarse campañas periódicas de información pública y estudios endoscópicos en personas con edades superiores a los 40 años.

De no ser así, las primeras manifestaciones del CG son tan vagas que con frecuencia confunden, en medio de síntomas de tipo crónico.

Los síntomas a tener en cuenta son:

1. Molestias abdominales progresivas, pérdida de apetito y de peso, vómitos.
2. Dificultad a la deglución de alimentos, molestias abdominales bajas.
3. Anemia
4. Hematemesis – hemorragia digestiva- (10-15% de pacientes).
5. La exploración física suele ser negativa al principio de la enfermedad. En estadios más avanzados se puede palpar un hígado y/o ganglios aumentados de tamaño.

– DIAGNÓSTICO

Establecida la sospecha, el paciente es estudiado mediante radiología gástrica o endoscopia. Esta tiene la ventaja de permitir la observación directa de una posible lesión.

Practicada la biopsia, si es positiva, se pasa al diagnóstico de extensión, mediante una TAC de tórax y abdomen.

Se practica analítica. Si el paciente refiere dolores óseos, se solicita una gammagrafía de los huesos. En los casos que se consideran en principio resecables quirúrgicamente se practica laparoscopia con o sin lavado peritoneal para descartar la presencia de células malignas (metástasis).

– ESTADIOS

Para establecer las etapas de evolución del CG en el momento del diagnóstico se combina la clasificación TNM y su agrupamiento en etapas (AJCC), que es la siguiente:

*Cifras indicativas tomadas en parte de la American Cancer Society

Supervivencia según etapa del CG

*Cifras indicativas tomadas en parte de la American Cancer Society

– TRATAMIENTO

A) DE LOS CASOS LOCALIZADOS O LOCALMENTE AVANZADOS.
Billroth practicó la primera gastrectomía (extirpación de todo el estómago) en 1881. Desde entonces, es el tratamiento fundamental del CG. La cirugía es la única opción terapéutica realmente curativa en CG y se intenta en todos los pacientes excepto en aquellos con metástasis.

Cirugía

La cirugía es el único tratamiento con capacidad potencial de curación del CG y por ella se intenta en todas las situaciones TNM excepto si hay metástasis a distancia. Antes de la cirugía se suele practicar una laparoscopia (inserción de un tubo en el abdomen), que permite al cirujano observar al mismo, valorar la resecabilidad, ver si hay metástasis en hígado o en peritoneo. Todo ello antes de la laparotomía, en la que se abre la cavidad abdominal.

Hay dos modalidades de gastrectomía (cuya indicación dependerá de la localización y extensión del tumor): total y subtotal. En cuanto a la extirpación de ganglios (linfadenectomía), hay dos modalidades: la limitada  a los ganglios y la extendida, en la que además se extirpa el bazo (esplenectomía) y el páncreas (pancreatotectomía sea posible la segunda modalidad de linfadenectomía o extendida produce muchos problemas asociados a la extirpación del bazo (esplenectomía) y a la extirpación del páncreas (pancreatectomía), lo que produce muchas complicaciones. Hoy en día se recomienda la extirpación radical de ganglios regionales (entre 14 y 25) pero sin esplenectomía ni pancreatectomía.

Quimioterapia en relación con la cirugía de los casos localizados

Para intentar mejorar los pobres resultados de cirugía sola en casos de CG localizados se han intentado estrategias combinadas cirugía-quimioterapia. Son las siguientes:

1. Un estudio randomizado realizado en el Reino Unido demostró que aplicar tres fármacos (epirubicina, cisplatino y 5-fluoruracilo continuo, tres veces antes de la intervención y tres después, mejoraba la supervivencia con respecto a cirugía sola. En efecto, la supervivencia a los 5 años del 23% de pacientes pasaba a 36,3% si se añadía dicha pauta de quimioterapia pre y postoperatoria.
2. Radio-Quimioterapia. Un estudio norteamericano observó que con radioterapia postoperatoria asociada a quimioterapia (antes y después de la radioterapia) con 5Fluoruracilo y ácido folínico mejoraba en un 15% la supervivencia. Estos resultados han sido muy aceptados en USA pero poco en Europa, dada la importante toxicidad secundaria a la irradiación abdominal y a la quimioterapia.
3. Quimioterapia postoperatoria sola. Los buenos resultados con aumento de la supervivencia conseguida en el Japón no se han confirmado en Europa ni en USA.

B. CASOS AVANZADOS (con metástasis)
Se suele aplicar quimioterapia. Se ha basado fundamentalmente en el 5-Fluoruracilo combinado con cisplatino. Se plantea la necesidad de añadir un tercer fármaco (epirubicina) para mejorar su eficacia. Esta pauta, conocida por ECF es la más utilizada con algunos resultados positivos.
En los casos resistentes a esta pauta, no hay una segunda opción estándar que haya mostrado efectividad.
Otros fármacos con alguna eficacia son cisplatino, mitomicina C, etopósido y adriamicina.
Más recientemente, se ha observado la eficacia del paclitaxel, irinotecan y fármacos parecidos al 5-Fluouracilo pero efectivos administrados vía oral, como el UFT, más efectivo cuando se combina con ácido folínico (leucovorin).
Se han aplicado diversas combinaciones de fármacos, con la intención de mejorar los resultados de los citados anteriormente, pero los resultados no han sido mucho mejores.

Terapias dirigidas

Hay diversas posibilidades en estudio:

a)La proteína HER2 puede hallarse en exceso en la superficie de las células de algunos CG. Dicha proteína estimula la multiplicación  excesiva de las células tumorales y, por tanto, el crecimiento del tumor. En cáncer de mama, donde aproximadamente el 25% de casos presentan esta anomalía, se ensayó con éxito bloquearla mediante un fármaco denominado trastuzumab. Actualmente su utilización en CG avanzado ya está aprobada. Otros, que también la bloquean, están en fase de estudio. Se trata d ellos siguientes: lapatinib, pertuzumab y el tratuzumab emtansina.

b) Otra proteína que puede encontrarse en exceso en CG es la EGFR y que también contribuye a su desarrollo. El panitumumab lo bloquea. Estos medicamentos se suelen combinar con quimioterapia.

INMUNOTERAPIA

Es sabido que la inmunoterapia, en general, intenta estimular al propio sistema inmunitario del paciente para que intente destruir las células cancerosas. El primer medicamento aprobado para combatir, a nivel de inmunoterapia, al cáncer de estómago, fue el pembrolizumab, que actúa para bloquear la proteína PD-L1, que se halla en células de algunos CG y contribuye a su desarrollo.

ANTIBIOTERAPIA

Tratan con antibióticos a las personas que están afectadas por el Helicobacter pylori puede prevenir que se desarrollen cambios precancerosos en las células gástricas de estas personas, con lo que se podría prevenir en ellas el futuro desarrollo de un CG.

TUMORES GASTROINTESTINALES DEL ESTROMA (GISTs)

Se trata de un grupo de tumores muy poco frecuente (1-3% de todos los tumores gastrointestinales) que suele presentarse en forma de pequeño nódulo especialmente en estómago y en intestino delgado, aunque pueden encontrarse en cualquier localización del tracto digestivo e incluso fuera de él. Antes se les denominaba leiomioma o leiomiosarcomas gastrointestinales. Pero más adelante su estudio demostró que no expresaban marcadores de músculo liso (actinas y desmina) y sí que en cambio era casi constante la expresión de otras proteínas como CD117 y en una alta proporción CD34.

Pero CD34 se encuentra en muchos otros tumores fibroblásticos y endoteliales por lo que la proteína CD117 se ha convertido en el marcador indispensable para su diagnóstico.

CD117 (también conocida como c-kit) es una glicoproteina estructuralmente similar a los receptores tirosinquinasa. El gen productor se localiza en el cromosoma 4.

Aunque se han descrito algunos casos familiares, los GISTs suelen ser esporádicos.

Los GISTs son sarcomas. Se localizan mayormente en el estómago (70% de casos), en el intestino delgado (20%) y en menos del 10% en el esófago. Los GISTs de pequeño diámetro (menos de 2 centímetros) con un índice de división celular (mitosis) bajo pueden ser benignos.Tumores más extensos se extienden a hígado y a la cavidad peritoneal pero no a otros órganos abdominales.

– MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Suele haber una historia previa de dolor o molestias abdominales. Los pacientes, en el momento del diagnóstico, pueden relatar dificultades al tragar o haber sufrido una hemorragia gastrointestinal. La obstrucción intestinal es poco frecuente. Las metástasis, si se presentan, se dan más en el hígado.

– DIAGNÓSTICO

Se precisa biopsia. Su estudio muestra un patrón de células en huso (70-80%), con aspecto epiteloide en el 20-30% de casos. Cuando se sospecha uno de estos tumores se confirma el diagnóstico mediante inmunohistoquímica. El 95% de GISTs son proteina CD117 positivos.

– TRATAMIENTO

Aunque se acepta que los tumores de menos de 2 centímetros y con un bajo índice mitótico tienen un comportamiento benigno, se piensa que todos los GISTs son potencialmente malignos. La cirugía es el tratamiento de elección para los no metastásicos. No se suelen extirpar los ganglios linfáticos porque es muy raro que se afecten.

Tras la cirugía, según datos presentados en la reunión de la American Society of Medical Oncology (ASCO) del año 2007, la aplicación de imatinib reduce significativamente el riesgo de recidiva tumoral. En efecto, se obtuvo un 6% de recidivas en el grupo con imatinib postoperatorio por el 17% sin imatinib.

Imatinib es un inhibidor de la tirosinquinasa, muy útil en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, que también se ha mostrado efectivo en los GISTs. Primero se demostró en los metastásicos y en los inoperables, en los que obtiene unos porcentajes de respuesta entre el 40 y el 70% de pacientes. Luego se observó, como hemos citado, su efecto beneficioso como terapia postoperatoria en los casos localizados.

Los pacientes que muestran resistencia a imatinib pueden responder a un inhibidor múltiple de la tirosinquinasa, el sunitib.